Farmakokinetyka merkaptopuryny u dzieci z ostrą białaczką limfatyczną

Badanie opisane przez Korena i in. (Wydanie z 5 lipca) miało na celu wykazanie związku między stężeniem merkaptopuryny w osoczu a wynikiem choroby u dzieci z ostrą białaczką limfocytową, co byłoby ważną obserwacją, biorąc pod uwagę wysoki stopień zmienności pomiędzy pacjentami w stężeniach leku w osoczu mierzonych po podaniu doustnym tego leku. agent. Niestety, uważamy, że autorzy oparli swoje korelacje na nieprawidłowym indeksie farmakokinetycznym.
Rysunek 1. Rysunek 1. Standardowe AUC w odniesieniu do doustnej dawki merkaptopuryny 10 Dzieci z ostrą białaczką limfatyczną. Dawki podano w Tabeli 4 publikacji Koren i wsp.1
W przypadku większości leków przeciwnowotworowych obszar pod krzywą stężenie-czas (AUC) – miara ogólnoustrojowej ekspozycji na lek – jest zmienną, która najlepiej koreluje z odpowiedzią lub toksycznością. Porównując jednak stężenia merkaptopuryny w osoczu u pacjentów z nawrotem choroby i pacjentów w remisji, Koren i in. zastosowali standardowe AUC, które obliczyli, dzieląc rzeczywiste AUC przez podaną dawkę. W dwóch wcześniej opublikowanych badaniach Koren i in. prawidłowo stwierdził, że stosowanie tego standardowego AUC w analizie farmakokinetycznej jest ważne tylko wtedy, gdy istnieje liniowa zależność między dawką a AUC (np. podwojenie dawki powoduje dwukrotne zwiększenie wartości AUC) .2, 3 Błędnie zacytowano pracę z naszego laboratorium4, aby potwierdzić ich twierdzenie, że taki związek istnieje dla merkaptopuryny. W rzeczywistości nasze badania i inni badacze konsekwentnie podkreślają brak korelacji między dawką doustnej merkaptopuryny a AUC5 6 7 8 9 – obserwację potwierdzoną ponownie przez dane przedstawione w Tabeli 4 publikacji Koren i wsp.1. Wykreśliliśmy średnie AUC dla każdego pacjenta w zależności od podawanej dawki, wyniki (ryc. 1) wyraźnie pokazały, że nie było związku. Ponadto, u pojedynczych pacjentów badanych przy wielu poziomach dawek, dawka i AUC nie są liniowo powiązane.5 Koren et al. następnie określili ogólnoustrojową ekspozycję na merkaptopurynę jako produkt standardowej wartości AUC i średniej dawki dziennej, ale brak korelacji między dawką a AUC również unieważnia tę analizę.
Konsekwencja oparcia badania na nieliniowej standardowej AUC jest zilustrowana w dalszej analizie wartości rzeczywistego AUC w porównaniu ze standardowym AUC, przedstawionym w tabeli 4 autorów. Wartości rzeczywistego AUC dla pacjentów 2 i 7 były zasadniczo identyczne (odpowiednio 14 200 i 14 800 ng na mililitr na minutę). Ponieważ efekt farmakologiczny jest teoretycznie proporcjonalny do ogólnoustrojowej ekspozycji na lek, co odzwierciedla faktyczne AUC, można by oczekiwać, że ci dwaj pacjenci będą w równym stopniu reagować na merkaptopurynę. Jednak standardowe AUC u tych pacjentów (odpowiednio 218 i 623 ng na mililitr na minutę) umieściłoby je w grupach o wyraźnie różnych prognozach. Ten przykład wyraźnie pokazuje, że standardowe AUC nie jest miarą ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.
Mamy również zastrzeżenia do analizy statystycznej w badaniu. Aby ustalić, czy standardowe AUC dla merkaptopuryny jest niezależną zmienną prognostyczną, autorzy powinni przeprowadzić analizę wieloczynnikową. Ponadto powinni oni przedstawić AUC i wynik kliniczny u prawie jednej czwartej pacjentów, którzy zostali wykluczeni z badania. .
Kwestia, czy zmienność w rozmieszczeniu leków może odpowiadać za zmienność odpowiedzi na chemioterapię w przypadku raka, jest ważna, ponieważ taka zmienność jest czynnikiem, który klinicyści mogą potencjalnie kontrolować poprzez monitorowanie leków terapeutycznych Z powodów przytoczonych powyżej, badanie Korena i in. nie rozwiązuje tego problemu w odpowiedni sposób.
Peter C. Adamson, MD
Frank M. Balis, MD
Seth M. Steinberg, Ph.D.
David G. Poplack, MD
National Cancer Institute, Bethesda, MD 20892
John S. Holcenberg, MD
Szpital dziecięcy w Los Angeles, Los Angeles, CA 90054
10 Referencje1. Koren G, Fenrazini G, Sulh H, i in. . Ekspozycja ogólnoustrojowa na merkaptopurynę jako czynnik prognostyczny w ostrej białaczce limfatycznej u dzieci. N Engl J Med 1990; 323: 17-21.
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Koren G, Sohl H, Klein J, Soldin SJ, Greenberg M.. Dyspozycja doustnego metotreksatu u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną i jej związek z farmakokinetyką 6-merkaptopuryny. Med Pediatr Oncol 1989; 17: 450-4.
Crossref MedlineGoogle Scholar
3. Sulh H, Koren G, Whalen C, Soldin S, Zipursky A, Greenberg M.. Farmakokinetyczne determinanty mielotoksyczności 6-merkaptopuryny i niepowodzeń terapeutycznych u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną. Clin Pharmacol Ther 1986; 40: 604-9.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Zimm S, Collins JM, O Neill D, Chabner BA, Poplack DG. . Hamowanie metabolizmu pierwszego przejścia w chemioterapii raka: interakcja 6-merkaptopuryny i allopurinolu. Clin Pharmacol Ther 1983; 34: 810-7.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Arndt CA, Balis FM, McCully CL, et al. . Dostępność biologiczna 6-merkaptopuryny w małych dawkach w porównaniu do dużych dawek. Clin Pharmacol Ther 1988; 43: 588-91.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
6. Balis FM, Holcenberg JS, Zimm S, i in. . Wpływ metotreksatu na biodostępność doustnej 6-merkaptopuryny. Clin Pharmacol Ther 1987; 41: 384-7.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
7. Poplack DG, Balis FM, Zimm S. Farmakologia doustnej chemioterapii: ponowna ocena. Cancer 1986; 58: Suppl 2: 473-80.
Crossref MedlineGoogle Scholar
8. Zimm S, Collins JM, Riccardi R i in. . Zmienna biodostępność doustnej merkaptopuryny: czy chemioterapia podtrzymująca w ostrej białaczce limfoblastycznej jest optymalnie dostarczana. N Engl J Med 1983; 308: 1005-9.
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
9. Lafolie P, Hayder S, Bjork O, Ahstrom L, Liliemark J, Peterson C.. Duże różnice międzyosobnicze w farmakokinetyce doustnej 6-merkaptopuryny w leczeniu podtrzymującym u dzieci z ostrą białaczką i chłoniakiem nieziarniczym. Acta Paediatr Scand 1986; 75: 797-803.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
10. Ungerleider RS, Ellenberg SS. Badania kliniczne nad rakiem: projektowanie, prowadzenie, analiza i raportowanie. W: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Zasady i praktyka onkologii dziecięcej. Filadelfia: JB Lippincott, 1989: 275-94.
Google Scholar
Powyższe pismo zostało skierowane do autorów danego artykułu, którzy oferują następującą odpowiedź:
Do redakcji: Brak liniowości w biodostępności merkaptopuryny nie ma związku z naszą obecną pracą, ponieważ wszyscy pacjenci uwzględnieni w naszej ocenie prognostycznej otrzymali bardzo podobne dawki; średnie mieściły się w granicach od 62,6 do 69,8 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała, przy współczynniku zmienności 6 procent (tabela
[przypisy: gabinet stomatologiczny warszawa, chód spastyczny, nfz przeglądarka ]